环境中常见的致癌因素

世界卫生组织发表的有关资料表明，人类癌症80％～90%是由环境因素引起的。环境中致癌因素主要指化学因素，其次是物理因素和生物因素。化学因素是目前导致癌症的主要原因，其来源广泛，种类繁多。经考察和动物实验证实有致癌作用的化学物质已发现有千余种，其中与人类癌症有关的化学致癌物就有数百种之多。化学致癌物作用的潜伏期比较长，对人类危害大。下面我们将环境中常见的致癌因素作以简要的介绍。
 1.1.直接烷化剂



芥子气、氯甲甲醚、环氧乙烷、硫酸二乙酯
  1.2.间接烷化剂



氯乙醚、苯、丁二烯
  2.多环芳烃类



苯并芘、二甲基苯蒽、二苯蒽、三甲基胆蒽、煤焦油、沥青
  3.芳香胺类



联苯胺、4－氨基联苯、4－硝基联苯

 4.药物（含某些激素）



环磷酰胺、噻替派、己烯雌酚、砷化合物、避孕药
  5.金属和类金属



镍、铬、镉、铍、砷
  6.固体（不可溶）物



结晶硅、石棉

 7.霉菌和植物毒素



黄曲霉素、苏铁素、黄樟素
  8.射线



X射线、γ射线、中子线照射
  9.病毒



乙肝病毒、丙肝病毒、人乳头瘤病毒、EB病毒

一、烷化剂
烷化剂是一类能直接与DNA结合，影响其结构与功能并由此导致DNA损伤的化学物质。有些烷化剂作用于癌组织能迅速杀死癌细胞。因此，可作为临床化疗药物用于癌症的治疗。但若是作用于正常细胞，则会成为致癌物，导致正常细胞的癌变。
根据导致DNA损伤是否需要代谢活化，将烷化剂分为直接烷化剂和间接烷化剂两大类：
（一）直接烷化剂：
无需代谢活化即可引起遗传损伤的烷化剂称为直接烷化剂。主要有：
1、芥子气：被称为“毒气之王”，学名叫二氯二乙硫醚。呈徽黄色或无色的油状液体，具有芥子末气味或大葱、蒜臭味。芥子气对皮肤、粘膜具有糜烂刺激作用，可引起眼结膜炎，引起呼吸道粘膜发炎，严重时造成糜烂水肿，并多伴有继发感染。吸收快、局部少量固定、全身均匀分布，血循环中消失迅速、代谢产物无毒，主要由尿中排泄等。
　　 目前认为，芥子气在体内主要与核酸、酶、蛋白质等生物大分子结合，并导致其损伤。芥子气的细胞毒性作用也是芥子气损伤作用的重要特征之一。增殖旺盛的淋巴细胞、骨髓造血细胞、肠粘膜上皮细胞、睾丸造精细胞等对芥子气最为敏感，同时也决定了芥子气中毒的特殊损伤部位。芥子气能抑制细胞有丝分裂，引起染色体损伤，以及各种细胞的突变、癌变和畸变等。芥子气可引起以肺癌为主的呼吸道肿瘤。也可导致其他癌症，如白血病等。
2、氯甲甲醚：是氯甲醚类的一种，多用于生产离子交换树脂。其对呼吸道粘膜有强烈的刺激作用。大量研究表明，氯甲甲醚可致肺癌。据上海市调查表明，氯甲醚类作业工人的肺癌发病率为 889.68/10 万，肺癌死亡率为 533.81/10 万，显著高于非接触人群。所引起的肺癌多为燕麦细胞（未分化小细胞）型肺癌，恶性程度高。
3、氮芥：又称双氯乙基甲胺，为双氯乙胺类烷化剂的代表。其盐酸盐为白色或几乎白色结晶性粉末块。有吸湿性，极易溶于水，可溶于乙醇。它是一高度活泼的化合物，其进入体内后，可形成高度活泼的乙烯亚胺离子，在中性或弱碱性条件下迅速与以核酸为主的多种大分子物质结合并发挥烷基化用，从而导致其损伤。氮芥是临床上常用的抗癌药物，在杀伤癌细胞的同时，它也可导致正常细胞癌变，长期应用可使白血病、膀胱癌等继发性肿瘤发生的危险性明显增加。
4、环氧乙烷：又称氧化乙烯，是最简单的环醚。室温、常压下为无色气体。当温度低于10.8℃时，气体液化，能与水以任意比例混溶，并能溶于常用有机溶剂和油脂。本品在医学消毒和工业灭菌上用途广泛。多用于食料、纺织物及其他方法不能消毒的及对热不稳定的药品和外科器材等进行气体熏蒸消毒，如皮革、棉制品、化纤织物、精密仪器、生物制品、纸张、书籍、文件、某些药物、橡皮制品等。这种物质有致癌作用，国际癌症研究中心将其分类为2A级致癌物。长期吸入该气体会引发肺癌。目前一次性医疗用品及药用空心胶囊多采用环氧乙烷气体灭菌法,经该办法处理后可有环氧乙烷残留,长期使用以此方法灭菌的一次性医疗用品甚至遇到有大量环氧乙烷残留的不合格产品极有可能对患者造成潜在的危害。
5、硫酸二乙酯：又称硫酸乙酯。常用作种子的诱变剂。无色油状液体，易挥发，有薄荷香，久贮色变深。能与乙醇和乙醚混溶，几乎不溶于水。该物质具有致癌性。国际癌症研究中心对大量研究资料进行分析评估后认为该物质可引起动物癌症。
（二）间接烷化剂：
需要代谢活化后才可引起遗传损伤的烷化剂称为间接烷化剂。
1．氯乙烯：氯乙烯常压下是无色易液化的气体，略带芳香味，与空气形成可爆炸性混合物，难溶于水，溶于乙醇、乙醚、丙酮和二氯乙烷，易聚合。 氯乙烯是应用最广泛的树脂聚氯乙烯(PVC)的单体，用于制备聚氯乙烯、偏二氯乙烯，也用于作冷冻剂等。氯乙烯主要以蒸汽形式经呼吸道进入人体，液体氯乙烯也可经皮肤吸收。进入体内的氯乙烯在肝微粒体细胞色素P450酶的作用下，被氧化为具有高度活性的氧化氯乙烯(CEO)，后经自发重排生成氯乙醛（CAD），从而发挥毒性作用。接触氯乙烯可引起肝血管肉瘤，多见于接触氯乙烯的清釜工，潜伏期10-35年不等。
2、苯：在常温下为带芳香味的无色油状液体，极易挥发，易着火。微溶于水，易与乙醇、氯仿、乙醚、汽油、二硫化碳等有机溶剂互溶。苯可作为有机化学合成中常用的原料，用来制造农药、塑料、洗涤剂等；也可作为油墨、人造革、黏胶和油漆的溶剂、萃取剂或稀释剂。苯主要以蒸汽形式经呼吸道进入人体，进入人体后主要分布在含类脂质较多的组织。苯在肝脏经肝微粒体细胞色素p450酶(CYP)的作用下，氧化成环氧化苯，然后进一步羟化形成氢醌或邻苯二酚。或是CYP作为还原型辅酶Ⅱ的氧化酶，产生过氧化氢，由此形成羟自由基，后者将苯羟化为酚。经代谢后的环氧化苯和酚类物质发挥毒性作用。
接触高浓度苯可引起白血病，多数出现在接触苯后20年，短者仅4-6个月，长者可达40年。以急性粒细胞性白血病最常见，也可引起较罕见的红白血病。值得注意的是，苯中毒白血病的发病通常继发于全血细胞减少或再障之后。我国报道的白血病病例，在发病前多出现血细胞减少或再障。近年发现，如对全血细胞降低的患者做骨髓检查，也有可能证明是属于一种周围血细胞减少的白血病，故由苯中毒发展为白血病的实际病例可能更多些。
3、丁二烯：丁二烯是一种重要的石油化工基础有机原料和合成橡胶单体，在石油化工烯烃原料中的地位仅次于乙烯和丙烯。主要用于合成顺丁橡胶(BR)、丁苯橡胶(SBR)、丁腈橡胶、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯弹性体(SBS)、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(ABS)树脂等多种橡胶产品，此外还可用于生产己二腈、己二胺、尼龙66、1，4-丁二醇等有机化工产品以及用作粘接剂、汽油添加剂等，用途十分广泛。
丁二烯在体内代谢的中间产物为1,2-环氧丁烯和二环氧丁烷，此两者的毒性和刺激性均比丁二烯大，且均为直接烷化剂具有致癌性，可引发肺癌。

二、多环芳烃类：
多环芳烃是指具有两个或两个以上苯的一类有机化合物。多环芳烃是分子中含有两个以上苯环的碳氢化合物，包括萘、蒽、菲、芘等 150 余种化合物。有些多环芳烃还含有氮、硫和环戊烷，具有致癌作用的多环芳烃多为四到六环的稠环化合物。国际癌研究中心（IARC）（1976年）列出的94种对实验动物致癌的化合物。其中15种属于多环芳烃，由于苯并[a]芘是第一个被发现的环境化学致癌物，而且致癌性很强，故常以苯并[a]芘作为多环芳的代表。
在人类的生产和生活环境中，煤矿、木柴、烟叶以及汽油、柴油、重油等各种石油馏份燃烧，烹调油烟，以及废弃物等均可造成环境中多环芳烃的污染。食品中也可能含有多环芳烃，其主要来源为：在食品的加工过程中，特别在烟熏、火烤或烘焦过程中滴在食物上的油脂也能热聚产生苯并[a]芘，并为烤制食品中苯并[a]芘的主要来源。贮存过程中的包装纸，含有不纯的油脂浸出溶剂提取的油脂中含有一定量的多环芳烃；大气、水和土壤等环境中的多环芳烃的存在及在沥清路上凉晒粮食都可以使粮食、水果和蔬菜受到污染。
多环芳烃类化合物可诱发肺癌、鼻咽癌、食管癌、贲门癌、胃癌、肝癌、白血病、膀胱癌、大肠癌、阴囊癌、皮肤癌等多种癌症。

三、芳香胺类：
比较常见的芳香胺类有苯胺、联苯胺、4-氨基联苯、4-硝基联苯。芳香胺类化合物在常温下沸点高、挥发性抵，易溶于脂肪、醇、醚、及其他有机溶剂。其中联苯胺致癌毒性最强，属于三级致癌物第一组，可导致癌症的发生。
1、联苯胺：目前联苯胺常用于制造偶氮染料和作为橡胶硬化剂，也可用来制造塑料薄膜等。联苯胺尤其是染料工业的重要中间体，毒性很强，联苯胺及它的盐类都是致癌物质可导致膀胱癌、输尿管癌、肾癌等，发病率是正常人群的28倍，潜伏期长达20年。
2、4-氨基联苯：常用作橡胶及塑料的防老剂，和染料的制造。4-氨基联苯有致膀胱癌的作用。人接触4-氨基联苯后发生癌的潜伏期为5-50年，多在20年左右。
3、4-硝基联苯：同联苯胺和4-氨基联苯，可致膀胱癌。

四、药物：
常见的致癌物药物主要为抗癌药物。
1、环磷酰胺：白色结晶或结晶性粉末（失去结晶水即液化），在室温中稳定。溶于水。环磷酰胺在体内经肝细胞色素P-450氧化、裂环生成中间产物醛磷酰胺，它经血循环转运到肿瘤细胞内，分解出有强大作用的磷酰胺氮芥，与DNA结合并发生烷化作用，导致DNA损伤，抑制肿瘤细胞的生长繁殖。环磷酰胺抗瘤谱较广，对恶性淋巴瘤疗效显著。但长期大量使用该药物可对正常细胞DNA产生损伤效应，导致新的癌症的发生。其主要引发膀胱癌、白血病。
2、噻替哌：细胞周期非特异性药物，能抑制人体细胞及肿瘤细胞的有丝分裂。主要用于乳腺癌和卵巢癌的治疗。长期使用可引发白血病。
3、乙烯雌酚：为人工合成的非甾体雌激素，具有雌激素的一般作用。?临床用于卵巢功能不全或垂体功能异常引起的各种疾病、闭经、子宫发育不全、功能性子宫出血、绝经期综合征、老年性阴道炎及退奶等。妊娠早期服用己烯雌酚会增加女性后代阴道腺病或腺癌的发生率，而且在青春期后才出现。因此，妊娠早期禁用。
4、砷化合物：砷化合物在我国作为药物应用已有2400多年的历史。我国学者发现三氧化二砷可通过抑制肿瘤细胞生长和肿瘤新生血管形成、诱导肿瘤细胞部分分化和调亡产生良好的抗癌效应。但长期使用含砷化合物较高的药物可引起皮炎、色素沉积等皮肤病，并最终导致皮肤癌。
5、避孕药：国际癌症研究中心认为，大约10%的育龄女性服用避孕药会增加患癌的风险，且诱发癌症的种类也远远超过我们之前所预想的。 避孕药主要引起乳腺癌和子宫内膜癌。其机制是由避孕药里存在的激素产生作用所致。

五、金属元素：
与致癌有关的金属元素有下列几种：
1、镍：早期认为致癌的镍化合物主要是碳基镍，但近来多数学者认为含镍粉尘为主要致癌物。可溶性镍化合物因其颗粒小，呈现气雾状，易达肺部，以致肺癌为主；难溶性镍化合物呈现粉尘状，颗粒大，易滞留鼻腔，除致肺癌外，还可致鼻咽癌。两者同时存在时呈现联合作用，致癌的危险性会大大增强。
2、铬：来自铬酸盐生产及铬酸盐颜料的制造和应用行业的调查资料说明，铬化合物可明显地引起人类肺癌。动物实验也证明多种铬化合物会均会引起实验肿瘤。因此，铬是惟一令人信服的具有遗传毒性的金属，该毒性取决于氧化状态及溶解度，惟有溶解度小的铬酸盐是致癌的。
3、镉：镉主要引起肺癌。动物实验也证实，镉粉尘或镉化合物是诱发肺癌的一个因素。
4、铍：流行病学调查证实，铍主要导致人类地肺癌。动物实验表面，给大鼠、猴气管内反复灌注金属铍、氧化铍、氢氧化铍等均可诱发肺癌。
5、砷：砷可致人类的皮肤癌、肺癌。砷不仅是癌症的启始剂，同时也是促始剂。老年人较年轻人对砷的致癌性更敏感，前者接触砷后产生癌症的潜伏期短。

六、 固体（不可溶）物
有致癌作用的固体不溶物主要是硅（结晶）和石棉。石棉纤维在肺中沉积可导致肺癌和恶性间皮瘤。
长期吸入含结晶硅的粉尘可导致矽尘肺，而矽尘肺患者的肺癌发病率会显著增加。表明结晶硅与肺癌的发生有着密切关系。

七、 真菌与植物毒素
现在已发现以黄曲霉毒素为代表的致癌性真菌毒素已有近20种。它们分别可以引起肝癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、胃癌、食管癌直肠癌等多种癌症。其中黄曲霉毒素是目前发现的最强的化学致癌物质。动物实验证实，其致肝癌强度比二甲基亚硝胺大75倍。其除了长期慢性作用可诱发癌瘤以外，还有一次“冲击量”致癌。国内外肝癌流行病学调查及肝癌高发现场监测结果发现，原发性肝癌与当地人群膳食中高水平的黄曲霉毒素有关。降低人群膳食中黄曲霉毒素水平，可降低原发性肝癌的发病率。
植物毒素主要有苏铁素、蕨毒素、单宁酸、槟榔素、巴豆油、细辛脑、千里光碱等。可引起膀胱癌、肠癌、樟脑、肝癌和食管癌等。

八、 射线
射线辐射包括电离辐射和非电离辐射。非电离辐射主要是紫外线、红外线和射频辐射；电离辐射包括X射线、伽马射线、中子射线等。其暴露机会主要是放射性矿石开采、冶炼，核试验、以及医用核暴露、强日光长时间暴露作业等。由于电离辐射能具有强大的穿透能力和DNA破坏能力，因此他们对人体的危害更严重，无论是一次大剂量暴露还是小剂量长时间暴露，都具有强大的致癌作用。电离辐射可诱发人类包括白血病、甲状腺癌、支气管癌、乳腺癌和皮肤癌等在内的多种癌症

九、病毒
1、乙型肝炎病毒及丙型肝炎病毒
流行病学及实验室研究显示，乙型肝炎病毒及丙型肝炎病毒与原发性肝癌有密切关系。乙肝病毒导致乙型肝炎，再到肝硬化，最后引发原发性肝癌的病程已被证实。乙型肝炎病毒含有转化基因，其编码的蛋白可以激活细胞癌基因而导致肝癌的形成。黄曲霉菌毒素可加快肝癌进程及其发病率。丙型肝炎病毒诱发原发性肝癌的机制与乙型肝炎病毒不同。一般认为，丙型肝炎病毒感染引起慢性炎症，导致肝细胞不断的破坏和再生是原发性肝癌发生的重要机制。
2、EB病毒
EB病毒是一种嗜B淋巴细胞的人疱疹病毒，主要侵犯B淋巴细胞。受EBV感染和转化的B淋巴细胞在不断分裂与增殖过程中，受到某些辅助因子的促发，个别细胞可发生染色体易位等异常变化，最后导致这些细胞转化为恶性肿瘤细胞。EB病毒主要引起恶性淋巴瘤和鼻咽癌。
3、人乳头状瘤病毒
人乳头瘤病毒-16及18亚型与宫颈癌有密切关系，尤其是16亚型。该病毒侵入宿主细胞后，可通过其转化基因的作用，导致宿主细胞癌变。
[郑州大学公共卫生学院 吴逸明]